Maladie de Phelan-McDermid : comprendre cette maladie génétique rare

Le syndrome de Phelan-McDermid est une maladie génétique rare du neurodéveloppement. Il se manifeste le plus souvent par une hypotonie dès les premiers mois de vie, un retard global du développement et un langage absent ou très retardé. Des particularités du comportement, un trouble du spectre de l’autisme, une épilepsie, des troubles du sommeil ou d’autres atteintes peuvent également être présents. Dans la majorité des cas, la maladie implique la région 22q13.3 du chromosome 22 et le gène SHANK3.

Qu’est-ce que le syndrome de Phelan-McDermid ?

Le syndrome de Phelan-McDermid est un trouble génétique rare du neurodéveloppement. Il est notamment caractérisé par une hypotonie pouvant être présente dès la période néonatale, un retard global du développement et une acquisition du langage très limitée ou absente chez de nombreux patients.

Il est également connu sous le nom de syndrome de délétion 22q13.3, bien que cette dénomination ne couvre pas toutes les situations génétiques aujourd’hui reconnues.

Orphanet distingue en effet plusieurs mécanismes. La majorité des cas comportent une anomalie de la région 22q13.3 affectant le gène SHANK3. D’autres sont dus directement à un variant pathogène de SHANK3. Plus rarement, des patients présentent une délétion de la région 22q13 sans implication de SHANK3.

Quel est le rôle du gène SHANK3 ?

SHANK3 joue un rôle important dans le fonctionnement des synapses, les zones de communication entre les neurones. Il code une protéine particulièrement abondante dans le cerveau et participant à l’organisation des structures nécessaires aux échanges de signaux entre les cellules nerveuses.

La protéine SHANK3 joue notamment un rôle de structure au niveau des synapses. Elle contribue également à la formation et à la maturation des épines dendritiques, de petites structures situées sur les prolongements des neurones et impliquées dans la communication nerveuse.

Lorsque l’une des deux copies de SHANK3 est absente ou ne fonctionne pas correctement, la quantité ou la fonction de la protéine SHANK3 peut être réduite. Cette perturbation de la communication entre les neurones contribue aux difficultés de développement, aux troubles du langage et à certaines manifestations comportementales observées dans le syndrome.

Quels sont les symptômes du syndrome de Phelan-McDermid ?

Les symptômes varient considérablement d’une personne à l’autre. Le retard du développement et les difficultés majeures de langage sont particulièrement fréquents, mais le syndrome peut également entraîner des manifestations motrices, comportementales, neurologiques, digestives ou sensorielles.

Un retard global du développement très fréquent

Les acquisitions motrices et cognitives peuvent être retardées dès la petite enfance. Le degré de déficience intellectuelle est variable, mais GeneReviews indique qu’il se situe fréquemment dans une gamme modérée à profonde dans les formes associées à SHANK3.

La taille de la délétion peut influencer le tableau clinique : les grandes délétions impliquant SHANK3 ainsi que des gènes voisins tendent à être associées à des manifestations plus importantes. Cette relation n’est cependant pas absolue, et deux personnes présentant des anomalies génétiques de taille comparable peuvent avoir des profils très différents.

Une hypotonie fréquente dès la naissance

L’hypotonie correspond à une diminution du tonus musculaire. Chez le nourrisson, elle peut se traduire par un bébé paraissant particulièrement « mou », des difficultés à maintenir certaines positions et parfois des problèmes d’alimentation.

Elle peut ensuite contribuer au retard des acquisitions motrices comme la tenue assise, la station debout ou la marche.

Un langage très retardé ou absent

Le langage constitue ainsi l’une des dimensions les plus caractéristiques du syndrome. Certaines personnes restent non verbales, tandis que d’autres développent un nombre limité de mots ou des capacités de communication orale plus importantes.

Les capacités de compréhension peuvent être meilleures que les capacités d’expression. Il est donc important de ne pas évaluer les possibilités de compréhension d’une personne uniquement à partir de son langage oral.

Des troubles de la marche et de la coordination

L’acquisition de la marche peut être retardée. Une démarche instable ou ataxique est également décrite.

L’ataxie correspond à un manque de coordination des mouvements. Sa présence et son intensité varient selon les patients.

Une perception diminuée de la douleur

Cette particularité peut avoir des conséquences pratiques importantes. Une blessure, une infection ou un autre problème médical peut provoquer moins de manifestations douloureuses qu’attendu, ce qui peut rendre certains problèmes de santé moins faciles à repérer.

Le syndrome de Phelan-McDermid est-il associé à l’autisme ?

Oui. Un trouble du spectre de l’autisme ou des caractéristiques autistiques sont fréquemment observés dans le syndrome de Phelan-McDermid associé à SHANK3.

Les manifestations peuvent comprendre des difficultés de communication sociale, un contact visuel réduit, des comportements répétitifs, des mouvements stéréotypés ou des intérêts restreints.

Certaines personnes présentent plusieurs traits autistiques sans remplir tous les critères diagnostiques d’un trouble du spectre de l’autisme.

Quels autres troubles neurologiques peuvent survenir ?

L’épilepsie

Les crises épileptiques sont fréquentes dans les formes associées à SHANK3.

La nature des crises et leur âge d’apparition sont variables. Une évaluation neurologique est donc importante lorsqu’une épilepsie est suspectée.

Les troubles du sommeil

Des difficultés d’endormissement, des réveils nocturnes, une somnolence excessive ou certaines parasomnies sont rapportés.

Une possible régression des acquisitions

Certaines personnes peuvent perdre des compétences auparavant acquises. Cette régression n’est pas systématique.

Une modification brutale des capacités, du comportement ou de l’autonomie mérite une évaluation médicale, car toutes les régressions observées chez une personne atteinte ne doivent pas automatiquement être attribuées au syndrome lui-même.

Quels autres organes peuvent être touchés ?

Le syndrome de Phelan-McDermid ne se limite pas au fonctionnement neurologique. Des problèmes digestifs, rénaux, cardiaques, visuels ou d’autres manifestations physiques sont également décrits.

Orphanet indique qu’entre 10 et 25 % des patients présentent notamment un reflux gastro-œsophagien, des anomalies cardiaques ou rénales, un lymphœdème ou des troubles visuels.

GeneReviews rapporte notamment :

• un reflux gastro-œsophagien chez environ 24 % des personnes décrites ;
• un strabisme chez environ 23 % ;
• d’autres troubles visuels chez environ 23 % ;
• des anomalies cardiaques chez environ 13 % ;
• des problèmes rénaux chez environ 13 %.

Ces pourcentages proviennent de populations étudiées et ne permettent pas de prédire individuellement les manifestations qu’une personne développera.

Quelles sont les causes du syndrome de Phelan-McDermid ?

La majorité des cas résultent d’une perte de matériel génétique dans la région 22q13.3 du chromosome 22 affectant notamment SHANK3. Plusieurs mécanismes génétiques différents peuvent conduire au syndrome.

La délétion 22q13.3

Dans de nombreux cas, une partie située à l’extrémité du bras long du chromosome 22 est absente. Cette délétion peut être de taille très variable.

La région perdue peut contenir SHANK3 ainsi que plusieurs autres gènes. Une partie de la variabilité entre les patients s’explique probablement par le nombre et la nature des gènes concernés.

Les autres anomalies chromosomiques

La perte de la région 22q13.3 peut également résulter d’une translocation, d’un chromosome 22 en anneau ou d’autres réarrangements chromosomiques.

GeneReviews signale une particularité importante chez les personnes possédant un chromosome 22 en anneau : elles présentent également un risque accru de manifestations liées à la schwannomatose associée au gène NF2, ce qui nécessite une prise en charge spécifique.

Les variants pathogènes de SHANK3

Ces variants peuvent altérer directement le fonctionnement du gène alors même que la région chromosomique environnante est présente.

Tous les syndromes de Phelan-McDermid impliquent-ils SHANK3 ?

Non. La classification actuelle distingue les formes associées à SHANK3 des formes dans lesquelles SHANK3 n’est pas impliqué.

La majorité des patients présentent une anomalie génétique touchant SHANK3. Plus rarement, une délétion interstitielle de la région 22q13 peut provoquer un tableau compatible avec un syndrome de Phelan-McDermid sans supprimer SHANK3.

Cette distinction explique pourquoi les spécialistes emploient aujourd’hui notamment les expressions « syndrome de Phelan-McDermid associé à SHANK3 » et « syndrome de Phelan-McDermid non associé à SHANK3 ».

Comment diagnostique-t-on le syndrome de Phelan-McDermid ?

Le diagnostic est génétique. Les manifestations cliniques permettent de suspecter le syndrome, mais une analyse de laboratoire est nécessaire pour identifier la délétion, le réarrangement chromosomique ou le variant pathogène responsable.

Quels signes doivent faire évoquer le diagnostic ?

Orphanet recommande notamment d’envisager ce syndrome devant une hypotonie d’origine inexpliquée ou chez un enfant dont le langage oral est absent.

GeneReviews souligne plus largement l’association d’un retard du développement ou d’une déficience intellectuelle avec un langage sévèrement retardé, auxquels peuvent s’ajouter :

• une hypotonie généralisée ;
• certaines particularités morphologiques discrètes ;
• de grandes mains charnues ;
• des ongles des orteils dysplasiques ;
• une diminution de la transpiration avec tendance à la surchauffe ;
• une diminution de la perception de la douleur ;
• des particularités comportementales ou autistiques.

Aucun de ces signes, pris isolément, ne permet toutefois de poser le diagnostic.

L’analyse chromosomique sur puce à ADN

Orphanet recommande l’analyse chromosomique sur puce à ADN parmi les examens de première intention. Cette technique permet de rechercher des pertes ou des gains de matériel génétique et peut notamment mettre en évidence une délétion de la région 22q13.

L’analyse précise la localisation et la taille de la délétion, informations importantes pour interpréter le résultat génétique.

Le séquençage génétique

Lorsque la présentation clinique est évocatrice mais qu’aucune délétion n’est identifiée, le séquençage peut rechercher un variant pathogène de SHANK3.

Orphanet cite notamment le séquençage de l’exome et le séquençage du génome parmi les méthodes permettant de détecter ces variants.

Pourquoi analyser les chromosomes des parents ?

Lorsque l’enfant présente une délétion ou un réarrangement chromosomique, l’analyse des parents peut permettre de déterminer si l’anomalie est apparue de novo ou si elle résulte d’un réarrangement chromosomique parental.

Cette information est particulièrement importante pour estimer le risque de récurrence lors d’une nouvelle grossesse.

Comment le syndrome de Phelan-McDermid se transmet-il ?

De nombreux cas apparaissent de novo, c’est-à-dire sans que l’anomalie génétique soit présente sous la même forme chez l’un des parents. Mais le risque de transmission dépend précisément du mécanisme génétique identifié.

Une délétion peut parfois être liée à un réarrangement chromosomique équilibré chez l’un des parents. Des formes associées à un variant pathogène de SHANK3 suivent quant à elles un mode de transmission autosomique dominant.

Le risque pour une nouvelle grossesse ne peut donc pas être résumé par un pourcentage unique applicable à toutes les familles.

Peut-on diagnostiquer le syndrome avant la naissance ?

Un diagnostic prénatal peut être envisagé lorsque l’anomalie génétique familiale est connue, notamment en présence d’un réarrangement chromosomique parental ou d’un variant pathogène déjà identifié.

Orphanet précise également qu’un diagnostic prénatal peut être proposé dans certaines situations après une anomalie apparemment de novo, notamment en raison de la possibilité difficile à détecter d’un mosaïcisme parental.

Cette démarche relève d’une consultation spécialisée de génétique médicale.

Quelle est l’évolution du syndrome de Phelan-McDermid ?

L’évolution est très variable et ne peut pas être prédite uniquement à partir du diagnostic. Le développement, les capacités de communication, l’autonomie et les complications médicales diffèrent largement d’une personne à l’autre.

La taille de la délétion génétique apporte certaines informations, mais elle n’explique pas toute cette variabilité. GeneReviews souligne notamment que des personnes possédant des délétions de dimensions similaires peuvent présenter des manifestations sensiblement différentes.

Chez certaines personnes, une perte d’acquis ou l’apparition de troubles neuropsychiatriques peut survenir au cours de l’adolescence ou à l’âge adulte. Ces changements justifient une évaluation médicale plutôt que d’être considérés comme une conséquence inévitable du syndrome.

Quelle prise en charge pour le syndrome de Phelan-McDermid ?

La prise en charge est individualisée et multidisciplinaire. Elle dépend des difficultés de développement, des capacités de communication et des éventuelles complications médicales.

Elle peut notamment associer :

• un suivi pédiatrique et génétique ;
• une prise en charge précoce du développement moteur ;
• un accompagnement orthophonique et des moyens de communication alternative ou augmentée lorsque cela est nécessaire ;
• une évaluation neurologique et le traitement d’une éventuelle épilepsie ;
• une évaluation du sommeil ;
• un suivi comportemental ou psychiatrique lorsqu’il est indiqué ;
• la recherche et la prise en charge des troubles digestifs ;
• une évaluation de la vision et de l’audition ;
• une surveillance adaptée des reins, du cœur et des autres organes selon le profil du patient.

Quand consulter en cas de suspicion de syndrome de Phelan-McDermid ?

Une évaluation spécialisée peut être envisagée devant un retard important du développement, particulièrement lorsqu’il s’accompagne d’une hypotonie inexpliquée et d’un langage très retardé ou absent.

D’autres signes, comme des caractéristiques autistiques, une perception réduite de la douleur, des crises épileptiques, des troubles du sommeil ou une démarche anormale, peuvent renforcer l’intérêt d’un bilan génétique sans être spécifiques de cette maladie.

Un pédiatre, un neuropédiatre ou un généticien peut déterminer les examens les plus adaptés à la situation.

Questions fréquentes sur le syndrome de Phelan-McDermid

Le syndrome de Phelan-McDermid est-il une maladie génétique ?

Oui. Il est provoqué par une anomalie génétique affectant le chromosome 22. Dans la majorité des cas, cette anomalie implique le gène SHANK3 ou la région chromosomique qui le contient.

Qu’est-ce qu’une délétion 22q13 ?

Une délétion 22q13 correspond à la perte d’une partie du bras long du chromosome 22. Lorsque cette perte affecte notamment SHANK3, elle peut provoquer un syndrome de Phelan-McDermid.

Les enfants atteints de Phelan-McDermid peuvent-ils parler ?

Les capacités de langage sont très variables. Beaucoup présentent un retard sévère et certains restent non verbaux, tandis que d’autres acquièrent un langage oral. La compréhension peut être meilleure que l’expression orale.

Le syndrome de Phelan-McDermid provoque-t-il toujours un autisme ?

Non. Les troubles du spectre de l’autisme et les caractéristiques autistiques sont fréquents, mais ils ne sont pas présents chez toutes les personnes atteintes.

Comment confirme-t-on le diagnostic ?

Le diagnostic repose sur une analyse génétique permettant d’identifier une délétion 22q13, un réarrangement chromosomique impliquant cette région ou un variant pathogène de SHANK3.

Le syndrome est-il hérité des parents ?

Pas nécessairement. De nombreux cas apparaissent de novo. Dans d’autres situations, l’anomalie peut être liée à un réarrangement chromosomique ou à un variant transmis par un parent. Une analyse familiale permet de préciser le risque.

Existe-t-il un traitement curatif du syndrome de Phelan-McDermid ?

La prise en charge actuelle repose principalement sur le traitement des manifestations, le soutien du développement et de la communication ainsi que la surveillance des éventuelles complications médicales.

Ce qu’il faut retenir sur la maladie de Phelan-McDermid

Le syndrome de Phelan-McDermid est une maladie génétique rare du neurodéveloppement. Ses manifestations les plus caractéristiques sont l’hypotonie, le retard global du développement et une atteinte particulièrement importante du langage.

La majorité des cas impliquent le gène SHANK3 situé dans la région 22q13.3 du chromosome 22. Cependant, plusieurs types d’anomalies génétiques sont possibles et leur identification précise est indispensable pour confirmer le diagnostic et évaluer le risque familial.

L’expression de la maladie étant très variable, le diagnostic génétique ne permet pas de prédire exactement les capacités futures ou toutes les complications d’un enfant. Un suivi individualisé, multidisciplinaire et adapté à l’évolution reste donc essentiel.

Sources médicales

• Orphanet — Syndrome de Phelan-McDermid, ORPHA:48652.
• GeneReviews, NCBI Bookshelf — Phelan-McDermid Syndrome-SHANK3 Related, mise à jour du 6 juin 2024.
• MedlinePlus Genetics, National Library of Medicine — SHANK3 gene.