Le syndrome de Wolfram est une maladie génétique rare et progressive qui peut affecter plusieurs organes. Il associe principalement un diabète sucré apparaissant généralement pendant l’enfance et une atrophie progressive du nerf optique. Une surdité neurosensorielle, un diabète insipide, des troubles urinaires et des manifestations neurologiques peuvent également apparaître. Le syndrome est le plus souvent lié à des anomalies du gène WFS1.
L’essentiel à retenir
- Le syndrome de Wolfram est une maladie génétique rare touchant plusieurs systèmes de l’organisme.
- Le diabète sucré et l’atrophie optique progressive constituent deux manifestations caractéristiques.
- La maladie est également connue sous l’acronyme DIDMOAD, en référence au diabète insipide, au diabète sucré, à l’atrophie optique et à la surdité.
- Le syndrome de Wolfram de type 1 est principalement provoqué par des variants pathogènes du gène WFS1.
- Le diagnostic associe les manifestations cliniques à une analyse génétique permettant de rechercher le gène en cause.
- La maladie nécessite un suivi multidisciplinaire en raison de son caractère progressif et de ses manifestations très variables.
Sommaire
- Qu’est-ce que le syndrome de Wolfram ?
- Quels sont les symptômes du syndrome de Wolfram ?
- À quel âge les premiers symptômes apparaissent-ils ?
- Quelles sont les causes du syndrome de Wolfram ?
- Comment le syndrome de Wolfram se transmet-il ?
- Comment diagnostique-t-on cette maladie ?
- Quelle est l’évolution du syndrome de Wolfram ?
- Quelle prise en charge est proposée ?
- Quand envisager une consultation spécialisée ?
Qu’est-ce que le syndrome de Wolfram ?
Le syndrome de Wolfram est une maladie génétique rare, progressive et multisystémique. Il affecte notamment le système endocrinien, le système nerveux et les organes sensoriels. Ses deux manifestations caractéristiques sont un diabète sucré, généralement diagnostiqué pendant l’enfance, et une atrophie progressive du nerf optique.
La maladie est aussi appelée syndrome DIDMOAD. Cet acronyme anglais correspond aux quatre manifestations classiquement associées au syndrome : le diabète insipide, le diabète sucré, l’atrophie optique et la surdité.
Cette association ne signifie toutefois pas que chaque personne atteinte développe systématiquement ces quatre manifestations, ni qu’elles apparaissent simultanément. La maladie évolue progressivement et son expression clinique varie d’un patient à l’autre.
Environ 1 personne sur 500 000 serait concernée par le syndrome de Wolfram de type 1 dans le monde selon MedlinePlus Genetics. Cette estimation illustre l’extrême rareté de la maladie.
Quels sont les symptômes du syndrome de Wolfram ?
Le diabète sucré et l’atrophie optique sont les manifestations centrales du syndrome de Wolfram. Au cours de l’évolution peuvent notamment s’ajouter un diabète insipide, une perte auditive, des troubles urinaires et différentes manifestations neurologiques.
Orphanet classe parmi les signes très fréquents le diabète sucré, l’atrophie optique, le diabète insipide, la polydipsie et la déficience auditive neurosensorielle.
Un diabète sucré apparaissant souvent pendant l’enfance
Le diabète sucré constitue généralement la première manifestation du syndrome. Il résulte d’une production insuffisante d’insuline par les cellules bêta du pancréas.
Selon MedlinePlus Genetics, le diabète sucré est généralement diagnostiqué autour de l’âge de 6 ans chez les personnes atteintes du syndrome de Wolfram.
La très grande majorité des patients atteints de Wolfram qui développent ce diabète ont besoin d’un traitement substitutif par insuline.
Une atrophie progressive du nerf optique
L’atrophie optique correspond à une dégénérescence du nerf optique, qui transmet les informations visuelles de l’œil au cerveau. Elle entraîne une diminution progressive de la vision.
MedlinePlus Genetics indique que l’atrophie optique apparaît souvent autour de 11 ans. Elle constitue fréquemment la deuxième manifestation importante après le diabète sucré.
Les premières manifestations peuvent comprendre une altération de la vision des couleurs et du champ visuel périphérique. La perte visuelle progresse ensuite avec le temps.
Diabète chez l’enfant et atteinte visuelle : l’association d’un diabète sucré juvénile et d’une atrophie optique doit conduire à envisager le syndrome de Wolfram parmi les diagnostics possibles. Le diagnostic définitif nécessite une évaluation médicale spécialisée.
Le diabète insipide
Le diabète insipide est différent du diabète sucré. Il correspond ici à un trouble de la régulation de l’eau dans l’organisme, lié à une perturbation du système contrôlant la vasopressine.
Il peut provoquer une production très importante d’urines et une soif excessive, appelée polydipsie.
Environ 70 % des personnes atteintes présenteraient un diabète insipide selon MedlinePlus Genetics.
Cette manifestation n’est toutefois pas caractéristique de toutes les formes : le syndrome de Wolfram de type 2 lié à CISD2 se distingue notamment par l’absence habituelle de diabète insipide.
Une perte progressive de l’audition
Une surdité neurosensorielle peut également faire partie de la maladie. Elle résulte d’une atteinte des structures participant à la perception des sons et son intensité est variable.
MedlinePlus Genetics estime qu’environ 65 % des personnes atteintes développent une surdité neurosensorielle. Celle-ci peut être présente dès la naissance ou apparaître plus tard et progresser avec le temps.
Des troubles urinaires fréquents
Le système urinaire peut lui aussi être atteint. Les manifestations décrites comprennent notamment des anomalies des uretères, une vessie de grande capacité qui se vide difficilement, des troubles de la coordination entre la vessie et le sphincter ou une incontinence.
Selon MedlinePlus Genetics, 60 à 90 % des personnes atteintes présentent un problème des voies urinaires.
Ces troubles justifient une surveillance adaptée car ils peuvent avoir des conséquences sur le fonctionnement de l’appareil urinaire et des reins.
Des manifestations neurologiques et psychiatriques
Le syndrome de Wolfram est également une maladie neurodégénérative. Des troubles de l’équilibre et de la coordination, une ataxie, une neuropathie périphérique, des troubles de l’odorat, des crises épileptiques ou d’autres manifestations neurologiques ont été décrits.
Environ 60 % des personnes atteintes développeraient un trouble neurologique ou psychiatrique selon MedlinePlus Genetics. Les troubles de l’équilibre et de la coordination figurent parmi les manifestations neurologiques les plus courantes.
Des manifestations psychiatriques, dont des épisodes dépressifs sévères ou des épisodes psychotiques, ont également été rapportées. Leur présence et leur intensité sont variables.
D’autres organes peuvent être concernés
Selon le patient et le type de syndrome de Wolfram, d’autres manifestations sont possibles :
- troubles gastro-intestinaux ;
- hypogonadisme chez certains hommes ;
- perturbations du développement sexuel ;
- troubles respiratoires d’origine neurologique ;
- troubles de la déglutition ;
- atteintes rénales ou urinaires ;
- troubles neurologiques progressifs.
Tous les patients ne présentent pas l’ensemble de ces symptômes. Leur apparition et leur gravité peuvent être très différentes d’une personne à l’autre.
À quel âge les symptômes du syndrome de Wolfram apparaissent-ils ?
Les premiers signes apparaissent généralement pendant l’enfance, mais les différentes manifestations se développent progressivement. Le diabète sucré est souvent le premier symptôme identifiable, suivi quelques années plus tard par l’atrophie optique.
Selon les données présentées par MedlinePlus Genetics, le diabète est typiquement diagnostiqué autour de 6 ans et l’atrophie optique autour de 11 ans. Les troubles auditifs, urinaires, endocriniens et neurologiques peuvent apparaître ultérieurement.
Ces âges constituent des tendances observées chez les patients et non un calendrier systématique de la maladie.
Quelles sont les causes du syndrome de Wolfram ?
Le syndrome de Wolfram est principalement une maladie génétique. Deux gènes sont particulièrement associés aux formes classiques : WFS1 pour le syndrome de Wolfram de type 1 et CISD2 pour le syndrome de Wolfram de type 2.
Le gène WFS1 et le syndrome de Wolfram de type 1
Le syndrome de Wolfram de type 1 est principalement provoqué par des variants pathogènes touchant les deux copies du gène WFS1. MedlinePlus Genetics estime que des variants de WFS1 expliquent plus de 90 % des cas de syndrome de Wolfram de type 1.
WFS1 permet la production d’une protéine appelée wolframine. Cette protéine se trouve dans la membrane du réticulum endoplasmique, une structure cellulaire intervenant notamment dans la production, la maturation et le transport des protéines.
La wolframine participe entre autres à la régulation du calcium à l’intérieur des cellules et au bon fonctionnement du réticulum endoplasmique. Elle est exprimée dans différents tissus, notamment le pancréas, le cerveau et l’oreille interne.
Pourquoi une anomalie de WFS1 provoque-t-elle autant de symptômes ?
Lorsque la wolframine ne fonctionne pas correctement, l’équilibre cellulaire peut être perturbé et favoriser la mort de certaines cellules.
La disparition progressive des cellules bêta du pancréas contribue ainsi au diabète sucré. La dégénérescence des cellules du système visuel entraîne l’atrophie optique. Des phénomènes similaires dans d’autres tissus participeraient aux différentes manifestations neurologiques, auditives et systémiques de la maladie.
Le gène CISD2 et le syndrome de Wolfram de type 2
Une deuxième forme, beaucoup plus rare, est associée à des variants du gène CISD2. Ce gène intervient notamment dans le fonctionnement cellulaire au niveau du réticulum endoplasmique et des mitochondries.
Le syndrome de Wolfram de type 2 partage plusieurs manifestations avec le type 1, notamment le diabète sucré, l’atrophie optique et la déficience auditive. En revanche, les patients atteints du type 2 ne développent généralement pas de diabète insipide. Des ulcères digestifs et une tendance aux saignements ont par ailleurs été décrits.
Wolfram 1 et Wolfram 2 ne doivent pas être confondus. Ils présentent des manifestations communes, mais sont associés à des gènes différents et certaines caractéristiques cliniques permettent de les distinguer.
Comment le syndrome de Wolfram se transmet-il ?
Les formes classiques du syndrome de Wolfram liées à WFS1 ou CISD2 sont transmises sur un mode autosomique récessif. Une personne atteinte possède donc généralement une anomalie pathogène sur chacune des deux copies du gène concerné.
Lorsque deux parents sont porteurs d’une maladie autosomique récessive, chaque grossesse comporte théoriquement :
- 25 % de probabilité que l’enfant soit atteint ;
- 50 % de probabilité que l’enfant soit porteur sans être atteint de la forme récessive ;
- 25 % de probabilité que l’enfant n’ait hérité d’aucune des deux variantes familiales.
Ces probabilités s’appliquent à chaque grossesse indépendamment des précédentes.
Attention : certaines anomalies de WFS1 peuvent aussi provoquer des maladies à transmission autosomique dominante, parfois qualifiées de troubles liés à WFS1 ou de syndrome Wolfram-like. Elles ne doivent pas être assimilées automatiquement au syndrome de Wolfram classique autosomique récessif.
Comment diagnostique-t-on le syndrome de Wolfram ?
Le diagnostic du syndrome de Wolfram repose sur les manifestations cliniques et peut être confirmé par une analyse génétique. L’association d’un diabète sucré apparu jeune et d’une atrophie optique constitue un élément clinique particulièrement évocateur.
Les signes cliniques orientant le diagnostic
Orphanet indique que les critères cliniques du diagnostic comprennent notamment un diabète sucré d’apparition juvénile associé à une atrophie optique. L’histoire familiale ainsi que la présence d’une surdité ou d’autres manifestations caractéristiques contribuent à l’évaluation.
Le médecin recherche également les autres composantes possibles du syndrome : diabète insipide, déficit auditif, anomalies urinaires, manifestations neurologiques ou endocriniennes.
Le test génétique
L’analyse moléculaire recherche des variants pathogènes dans les gènes associés à la maladie, principalement WFS1 et, selon le tableau clinique, CISD2.
La confirmation génétique permet de préciser le diagnostic et le mode de transmission. Elle permet également de proposer un conseil génétique à la famille et, lorsque les variants familiaux sont connus, d’envisager un dépistage ciblé chez certains apparentés.
Quels examens peuvent compléter le diagnostic ?
Comme le syndrome touche plusieurs systèmes, son évaluation ne se limite pas à une analyse de la glycémie. Selon les manifestations présentes, le bilan peut notamment comporter :
- une évaluation diabétologique et endocrinienne ;
- un examen ophtalmologique ;
- un bilan auditif ;
- une évaluation de l’appareil urinaire et de la fonction rénale ;
- une évaluation neurologique ;
- une recherche de troubles respiratoires ou de la déglutition lorsque cela est indiqué ;
- une évaluation psychologique ou psychiatrique en présence de symptômes.
La nature et la fréquence des examens doivent être individualisées en fonction de l’âge, du sous-type génétique et des manifestations du patient.
Quelle est l’évolution du syndrome de Wolfram ?
Le syndrome de Wolfram est une maladie progressive dont les manifestations tendent à s’accumuler au cours de la vie. Son évolution est cependant variable et tous les patients ne développent pas les mêmes complications au même âge.
Les atteintes neurologiques constituent une dimension importante de l’évolution. Certaines complications sévères peuvent affecter le contrôle de la respiration et de la déglutition. Orphanet mentionne notamment l’apnée centrale liée à une atteinte neurologique comme une complication potentiellement grave.
Historiquement, l’espérance de vie des personnes atteintes était nettement réduite. MedlinePlus Genetics souligne toutefois que l’amélioration du diagnostic et de la prise en charge a permis une augmentation de l’espérance de vie.
Existe-t-il un traitement du syndrome de Wolfram ?
La prise en charge actuelle est principalement symptomatique et multidisciplinaire. Elle vise à traiter les différentes manifestations de la maladie et à dépister les complications le plus précocement possible.
Le diabète sucré nécessite généralement une insulinothérapie. Le diabète insipide fait l’objet d’un traitement spécifique lorsqu’il est présent. Une prise en charge adaptée peut également être proposée pour les déficiences visuelles et auditives, les troubles urinaires, endocriniens, neurologiques, respiratoires ou psychiatriques.
La diversité des atteintes explique la nécessité d’un suivi associant, selon les besoins, plusieurs spécialités médicales.
Quand envisager une consultation spécialisée ?
Le syndrome de Wolfram est particulièrement à évoquer devant l’association d’un diabète sucré apparu pendant l’enfance et d’une atrophie optique, surtout lorsque s’ajoutent une perte auditive, un diabète insipide, des troubles urinaires ou des manifestations neurologiques.
Un avis spécialisé peut également être indiqué lorsqu’un syndrome de Wolfram est connu dans la famille. Une consultation de génétique médicale permet alors d’évaluer l’histoire familiale, de discuter des analyses appropriées et d’expliquer les modalités de transmission.
Information médicale : les symptômes décrits dans cet article ne permettent pas d’établir soi-même un diagnostic de syndrome de Wolfram. Plusieurs maladies peuvent provoquer séparément un diabète, une baisse de vision ou une perte auditive. Une évaluation médicale et génétique est nécessaire en cas de suspicion.
Questions fréquentes sur le syndrome de Wolfram
Qu’est-ce que le syndrome DIDMOAD ?
DIDMOAD est l’ancien acronyme fréquemment utilisé pour le syndrome de Wolfram. Il désigne l’association de quatre manifestations : diabète insipide, diabète sucré, atrophie optique et surdité. Tous les patients ne présentent toutefois pas nécessairement ces quatre manifestations.
Le syndrome de Wolfram est-il un diabète ?
Non. Le diabète sucré est une manifestation majeure du syndrome de Wolfram, mais celui-ci est une maladie génétique multisystémique pouvant également affecter la vision, l’audition, le système nerveux et l’appareil urinaire.
Le syndrome de Wolfram est-il héréditaire ?
Oui. Les formes classiques liées à WFS1 et CISD2 sont généralement transmises selon un mode autosomique récessif. D’autres troubles liés à WFS1 peuvent suivre un mode de transmission différent.
Quels sont les premiers symptômes du syndrome de Wolfram ?
Le diabète sucré apparaît généralement en premier, souvent pendant l’enfance. Une atrophie optique progressive apparaît fréquemment quelques années plus tard. L’ordre et l’âge d’apparition peuvent cependant varier.
Quel gène provoque le syndrome de Wolfram ?
Le syndrome de Wolfram de type 1 est principalement associé à des variants pathogènes du gène WFS1. Le syndrome de Wolfram de type 2 est associé au gène CISD2.
Comment confirme-t-on le diagnostic du syndrome de Wolfram ?
Les manifestations cliniques, notamment l’association d’un diabète sucré juvénile et d’une atrophie optique, orientent le diagnostic. Une analyse génétique peut rechercher les variants responsables et confirmer le diagnostic moléculaire.
Peut-on guérir du syndrome de Wolfram ?
La prise en charge actuelle vise principalement à traiter les différentes manifestations et à surveiller les complications. Le suivi doit être individualisé et multidisciplinaire.
Ce qu’il faut retenir sur le syndrome de Wolfram
Le syndrome de Wolfram est une maladie génétique rare et progressive. L’association d’un diabète sucré apparaissant généralement dans l’enfance et d’une atrophie optique constitue son tableau caractéristique. Une surdité, un diabète insipide, des troubles urinaires et des manifestations neurologiques peuvent progressivement compléter le tableau clinique.
Le syndrome de Wolfram de type 1, qui représente la majorité des cas, est principalement lié à des variants du gène WFS1. Une forme beaucoup plus rare, le syndrome de Wolfram de type 2, est associée au gène CISD2.
Parce que la maladie peut affecter plusieurs organes et évoluer avec l’âge, l’identification du diagnostic génétique et un suivi multidisciplinaire permettent d’adapter la surveillance aux risques propres à chaque patient.
Sources médicales
- Orphanet — Syndrome de Wolfram, ORPHA:3463.
- MedlinePlus Genetics, National Library of Medicine / NIH — Wolfram syndrome.
- MedlinePlus Genetics, National Library of Medicine / NIH — WFS1 gene.
- NCBI — ressources génétiques et biomédicales consacrées au syndrome de Wolfram et aux maladies liées à WFS1.